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Levothyrox : Non, les patients n’ont pas rêvé !

Non, les patients n’ont pas rêvé lorsqu’ils se sont plaints massivement d’effets secondaires graves après le passage à la Nouvelle Formule du Levothyrox en mars 2017. Une étude française a montré que seuls 32,8 % des individus soumis à la Nouvelle Formule restaient dans l’intervalle de sécurité. Mais si, lors de calculs savants mais réglementaires, l’on regarde les moyennes et non plus les individus on peut transformer ce 32,8% en …83,3% et ainsi obtenir tous les feux verts des autorités.Il est donc clair que les autorités sanitaires se sont contentées  de données loin d’être appropriées à la sensibilité du médicament (marge thérapeutique faible) et au nombre de patients concernés: le levothyrox est le médicament sur ordonnance le plus vendu en France.

La crise sanitaire déclenchée en avril 2017 par un transfert aventureux du Levothyrox « historique » ancienne formule (AF), dont l’excipient principal est le lactose, vers une nouvelle formulation (NF) comportant de nouveaux excipients (mannitol et acide citrique) a été longtemps niée par les autorités sanitaires. Le déni des professeurs tenants de l’effet « nocebo » les ont puissamment aidé. Affirmant que la nouvelle formulation « generique-like » du Levothyrox était plus « efficace et de sécurité identique », l’Agence du médicament et le ministère de la santé n’ont jamais questionné les données de l’étude de bioéquivalence réalisée par le laboratoire Merck se contentant d’affirmer que la bioéquivalence était parfaite.

 

Les limites d’une telle étude sur des sujets sains étaient pourtant bien connues, motivant la précaution inscrite par l’Agence  européenne  du médicament (EMA) dans sa recommandation de janvier 2010 concernant les études de bioéquivalence : l’article 4.1.9 indique qu’en cas de médicament à marge thérapeutique étroite  (MTE) des études supplémentaires peuvent être décidées sur la base de considérations cliniques1.

L’antécédent de la crise survenue en France en 2010 à l’occasion de la mise  sur le marché des génériques de Biogaran et de Ratiopharm aurait dû suffire aux autorités de sécurité sanitaire pour exiger de Merck une étude clinique avant de commercialiser le générique du LEVOTHYROX. Devant la montée du nombre d’effets indésirables (EI) en rapport avec la prescription de ces génériques, – excipient mannitol en remplacement du lactose – les médecins avaient obtenu la liberté d’inscrire « Non Substituable » (NS) sur leurs ordonnances…En août 2013 l’Académie de médecine avait communiqué sur « l’extrême prudence » nécessaire pour substituer des spécialités à base de levothyroxine, notamment pour les patients fragiles – cancéreux, femmes enceintes, personnes très âgées… –

La dispersion a été cachée par la production des « moyennes » :

La publication scientifique de Didier Condorcet et Pierre-Louis  Toutain2 vient confirmer que la Nouvelle Formule  est de moindre qualité que l’ancienne. En fait, le terme de « bioéquivalence » vaut pour « la tolérance des disparités » de résultats sur des cohortes comparatives d’individus sains. Ce processus n’a pas de valeur scientifique suffisante pour affirmer l’équivalence thérapeutique en termes d’efficacité et de tolérance de deux médicaments, a fortiori à marge thérapeutique très étroite. Facteur aggravant, l’ANSM s’est contentée des conclusions de son étude faite par le laboratoire lui-même, présentée en données de moyennes. Le mérite de l’équipe de Pierre-Louis  Toutain a été de reprendre au cas par cas l’ensemble des données individuelles des volontaires sains s’étant soumis à l’étude de bioéquivalence. Surmontant la non-transparence entretenue par le laboratoire, ce travail a permis de mettre en évidence que la dispersion des résultats concernait près de 60% des volontaires, qui n’ont donc pas réagi de manière uniforme aux deux versions du médicament. Mais la dispersion a été cachée par la production des moyennes. Schématiquement, si la moyenne des deux données [50 et 50] est de  50, c’est aussi le cas pour [25 + 75]…

Ainsi est-il possible de mieux comprendre pourquoi tant de patients ont été concernés par des effets indésirables, parfois graves en termes de pronostic vital, et ont subi des dégâts sanitaires, ou sociaux et professionnels…Un million de patients ont abandonné le Levothyrox NF vers d’autres spécialités.

Il faut par ailleurs regretter que l’actuelle convention pharmaceutique, publiée au J.O. tous les ans avec l’objectif d’un taux de substitution à atteindre  par les pharmaciens, ait généralisé l’inscription de toutes les spécialités sur le répertoire des génériques. Auparavant deux classes médicamenteuses étaient non substituables, valproate et  levothyroxine. Le maintien de cette clause aurait obligé le génériqueur – en l’occurrence le laboratoire Merck – à conduire des études cliniques pour prouver la sécurité de la substitution…

La sécurité sanitaire en question :

Il apparait donc que l’ANSM, dès la phase initiale du processus de substitution, a été incapable d’assurer la qualité thérapeutique du « generique-like » du Levothyrox, malgré ses affirmations contraires, et son refus de mettre en place une commission scientifique indépendante (CSST). Il est regrettable que l’autorité ministérielle de tutelle n’ait pas entendu les alertes des associations, de certains praticiens, et aussi de parlementaires saisis par des patients.

Il est aussi souhaitable que les élections européennes permettent de débattre des questions de sécurité sanitaire, de transparence des données fournies par les laboratoires, ainsi que de la gestion des liens d’intérêt et de la pression des lobbies sur la décision publique.

Auteurs :

  • Gérard Bapt, Député honoraire, Ancien président de la mission d’information sur le Mediator, Médecin-conseil de l’AFMT
  • Jacques Guillet, Médecin Pédiatre,  Biologiste des Hôpitaux, Conseiller scientifique de l’AFMT

Sources :
(1) Ligue directrice sur l’enquête de bioéquivalence, EMA Londres 2010/01/WC 500.
(2) Pharmacokinetics  https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs40262-019-00747-3.pdf

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